Чистые помещения занимают ключевое место в фармацевтической промышленности, особенно при производстве стерильных и высокорисковых лекарственных средств. Контроль за загрязнением воздуха частицами биологического и небиологического происхождения является основой для обеспечения качества продукции и соблюдения нормативных требований. Среди множества стандартов, регламентирующих чистоту воздуха, широчайшее признание получил международный стандарт ISO 14644-1, который описывает методики классификации чистых помещений по концентрации частиц в воздухе определенных размеров. ISO 14644-1 разработан как преемник устаревшего федерального стандарта США FED-STD-209E и теперь применяется повсеместно, охватывая фармацевтику, биотехнологию, производство медицинских изделий и другие смежные отрасли. В основе стандарта лежит девятиуровневая система классификации, позволяющая определить максимально допустимое количество частиц разных размеров на кубический метр воздуха, где ISO Class 1 - это самый чистый уровень, а ISO Class 9 - наименее чистый.
Фармацевтические производства, как правило, ориентируются на классы ISO 5, ISO 7 и ISO 8, которые соответствуют категориям A, B, C и D, установленным в Европейском GMP Annex 1. Связь между этими системами особенно важна, поскольку GMP не ограничивается лишь количественным контролем частиц, а включает микробиологический мониторинг, квалификацию персонала и специфические операционные требования. Классификация по ISO 14644-1 базируется на измерении небиологических частиц в воздухе с диаметром чаще всего более 0,5 мкм и 5 мкм, которые имеют прямое отношение к риску загрязнения стерильной продукции. Ограничения для каждого класса определяются максимально допустимыми концентрациями частиц, а сама классификация проводится как в состоянии без работы персонала и процессов ("в покое"), так и в динамическом режиме ("в работе"), когда персонал выполняет операции. ISO Class 5 считается одним из самых строгих классов и обычно соответствует Grade A по GMP - это зоны с ламинарным потоком воздуха, например, зоны асептической укупорки или работы с изоляторами.
Максимально допустимое количество частиц с размером 0,5 мкм здесь составляет всего 3520 на кубометр воздуха. Контроль загрязнения в таких зонах требует постоянного мониторинга частиц при работе, так как именно персонал является основным источником био- и небиологических загрязнений. ISO Class 7 и 8 занимают промежуточное и поддерживающее места. Class 7 часто соответствует Grade B или C, являясь фоном для критичных зон или областей подготовки стерильных препаратов, а Class 8 - более открытым зонам, таким как подготовка компонентов и хранение. В этих классах допускаются более высокие концентрации частиц, но требования к гигиене, уборке и поведению персонала остаются жесткими.
ISO Class 9, наоборот, редко воспринимается как зона для стерильного производства, но может использоваться в менее критичных зонах, например, в складских помещениях или зонах вторичной упаковки. В таких зонах концентрация частиц значительно выше, что позволяет снизить затраты на поддержание чистоты при умеренном управлении рисками. Для проведения классификации помещений необходимо планирование и техническо-инструментальное обеспечение. Количество точек отбора проб воздуха рассчитывается исходя из площади помещения, при этом важно охватить зоны с наибольшим риском загрязнения: рядом с выходами воздуха из HEPA-фильтров, у рабочих зон операторов и в местах сложной циркуляции воздуха. Используются откалиброванные оптические счетчики частиц с изокинетическими зондами для достоверного отбора проб.
Само измерение должно происходить при нормальных рабочих условиях, чтобы отразить реальное состояние микроклимата. Важно понимать, что сама классификация - это случающаяся эпизодически процедура, чаще всего при квалификации помещения, а постоянный мониторинг состояния чистоты воздуха подчиняется стандартизированным правилам ISO 14644-2. Мониторинг проводится регулярно, с учетом риска и функционального назначения зоны, выявляя тенденции и предупреждая возможные отклонения, требующие корректирующих действий. Международный стандарт ISO 14644-3 устанавливает методики тестирования и валидации чистых помещений, включая такие процедуры как визуализация потока воздуха с помощью дыма, проверка целостности HEPA-фильтров, измерение скорости и однородности воздушного потока, а также контроль разницы давления между зонами. Эти тесты обязательно входят в пакеты квалификационных испытаний на каждом этапе - установки, эксплуатации и производственного подтверждения.
Также важным является стандарт ISO 14644-4, который регламентирует проектирование, строительство и запуск чистых помещений, включая требования к материалам, планировке и системам вентиляции. Успешная интеграция этого стандарта гарантирует, что чистое помещение изначально будет соответствовать целевым классам чистоты как по ISO, так и по GMP. В 2025 году обновление ISO 14644-5 ввело концепцию Программы Контроля Операций (Operations Control Programme, OCP), что задает структуру для документирования процедур по оценке воздействия, режимам входа/выхода персонала и материалов, а также критериям очистки и технического обслуживания. Это позволило стандартизовать операционные процессы и повысить их прозрачность для инспекторов и аудиторов. В дополнение, стандарт ISO 14644-16 акцентирует внимание на энергоэффективности чистых помещений, что становится все более актуально ввиду высокого энергетического потребления систем вентиляции и фильтрации, особенно в особо строгих зонах ISO 5 и GMP Grade A.
Оптимизация работы HVAC систем помогает не только снизить затраты, но и минимизировать углеродный след производства. Важным аспектом контроля качества в стерильных комплексах является интеграция небиологического мониторинга (счётчик частиц) и биологического мониторинга. Стандарт ISO 14698, хоть и не входит в базовый набор ISO 14644, широко применяется для оценки биоконтаминации и разрабатывает методы предотвращения ее возникновения. В рамках GMP Annex 1 микробиологический контроль включается в обязательные процедуры с использованием активных и пассивных методов отбора проб воздуха, а также контроля поверхностей и перчаток операторов. Реализация классификации по ISO 14644-1 тесно связана с системой GMP и регуляторными требованиями, которые требуют соответствия не только числовым нормам по частицам, но и комплексному подходу к предотвращению микробиологического загрязнения, включая качественную подготовку персонала и поддержание технологической дисциплины.
Зонирование помещений и разграничение по категориям риска помогают создавать эффективные стратегии по контролю и снижению загрязнений, минимизируя влияние человеческого фактора. Периодическая переаттестация и повторная квалификация чистых помещений являются обязательными для своевременного выявления изменений в системах вентиляции, изнашивании фильтров или нарушениях в операционных процедурах. Нарушения и отклонения от установленных норм должны анализироваться с выработкой корректирующих и предупреждающих мер, сопровождаемых повторными испытаниями и документацией. В итоге, классификация чистых помещений по ISO 14644-1 представляет собой надежную техническую базу для организации современных фармацевтических производств, позволяя четко определять границы допустимого загрязнения воздуха и обеспечивать необходимые условия для выпуска безопасной стерильной продукции. Вместе с требованиями GMP и внутренними политиками компаний этот стандарт помогает выстраивать системный контроль качества и гарантировать соответствие требованиям международных регуляторов и рынка.
Понимание ключевых аспектов стандарта и грамотная реализация процедур классификации и мониторинга позволяет не только эффективно управлять контролем загрязнений, но и повысить уровень операционной эффективности, снизить риски и обеспечить более устойчивую работу фармацевтического предприятия в постоянно ужесточающейся нормативной среде. .
