Восприятие сладкого вкуса является одной из важнейших сенсорных функций человека, напрямую влияющей на предпочтения в питании и, как следствие, на общее состояние здоровья и метаболизм. Современные исследования показали, что человеческий сладкий вкусовой рецептор представляет собой гетеродимер класса C G-белок-связанного рецептора (GPCR), состоящий из двух субъединиц: TAS1R2 и TAS1R3. Влияние этого рецептора выходит за рамки исключительно вкусового восприятия, охватывая регуляцию метаболических процессов, что существенно расширяет представления о роли вкусовой системы в организме человека. Несмотря на важность данного механизма, недостаток трехмерных структурных данных долгое время препятствовал глубокому пониманию функционирования рецептора на молекулярном уровне. В недавнем ключевом исследовании с применением криоэлектронной микроскопии удалось получить детальные структуры полного комплекса человеческого сладкого рецептора как в апо состоянии, так и в состоянии, связанном с сукралозой, искусственным подсластителем.
Выявлено, что архитектура рецептора является асимметричной и гетеродимерной, при этом молекула сукралозы связывается исключительно с Венериной ловушкой (Venus Flytrap Domain, VFTD) субъединицы TAS1R2. Совмещение данных крио-ЭМ с методами мутагенеза и молекулярного динамического моделирования позволило детально определить способы распознавания подсластителей рецептором TAS1R2. Анализ структурных изменений, вызванных лигантным связыванием, выявил уникальный механизм активации рецептора, свойственный семейства вкусовых GPCR класса C. Эти открытия имеют огромное значение не только для понимания базовых принципов передачи сигналов в хеморецепторах, но и создают основу для разработки новых поколений подсластителей с улучшенными свойствами и безопасностью. TAS1R2-TAS1R3 гетеродимер функционирует как ключевой элемент системы распознавания сладких соединений различной природы: от простых натуральных сахаров до сложных искусственных подсластителей и даже белковых молекул с выраженной сладостью.
В частности, структура VFTD субъединицы TAS1R2 играет центральную роль в связывании с сукралозой, на что указывает нахождение исключительно там сайта взаимодействия лиганда. Молекулярная динамика показала стабильность комплекса и подтверждает высокую специфичность взаимодействий, что служит основанием для объяснения разнообразия сладких вкусов и чувствительности рецептора к различным подсластителям. Важным функциональным аспектом работы рецептора является его способность передавать сигналы внутрь клетки посредством конформационных изменений, вызываемых связыванием лиганда. Изменения структуры VFTD и прочих доменов рецептора напрямую связаны с активацией сопутствующих внутриклеточных сигнальных путей, что регулирует вкусовое ощущение и влияет на физиологические реакции организма. На основе полученных картин было выявлено, что активация рецептора происходит вследствие сдвига конформаций, приводящих к сближению и взаимодействию трансмембранных доменов рецептора, что, в свою очередь, инициирует передачу сигнала через G-белки.
Разница в конформационных состояниях между апо и лиганд-связанными формами рецептора освещает механизмы, лежащие в основе чувствительности и селективности рецептора. Работа с мутантами показала, что определённые аминокислотные остатки, расположенные в области связывания, имеют решающее значение для распознавания и аффинности подсластителей. Их мутация приводит к значительному снижению чувствительности рецептора, что подчеркивает специфику и точность взаимодействий на молекулярном уровне. Помимо основной роли в восприятии вкуса, сладкий рецептор также участвует в регуляции гомеостаза глюкозы и инсулинова секреции, что связывает его работу с механизмами развития и контроля диабета и ожирения. Наличие сладкого рецептора в различных тканях, включая кишечник и поджелудочную железу, подтверждает его многофункциональность и специфические функции вне вкусовой системы.
Открытия, полученные благодаря крио-ЭМ и современным структурным методам, дают новые возможности для разработки инновационных подсластителей, которые могут сохранять желаемый вкусовой профиль при снижении калорийности и негативного воздействия на организм, что особенно важно для борьбы с хроническими метаболическими заболеваниями. Благодаря структурным данным возможно рациональное проектирование таких молекул с высокой аффинностью и специфичностью, а также минимальными побочными эффектами. Структурное исследование TAS1R2-TAS1R3 также проливает свет на общий принцип функционирования класса C GPCR, к которому относится данный рецептор. Сравнение его с другими представителями этого семейства выявило уникальные черты, характеризующие рецептор сладкого вкуса, а также общие механизмы передачи сигнала, использования Венериной ловушки и взаимодействия с внутриклеточными эффектами. Совмещение экспериментальных данных со структурой предсказанной с помощью AlphaFold 3 подтвердило высокую точность полученных моделей и позволяет прогнозировать взаимодействия с различными лигандами.
Значимость работы усиливается тем, что она объединяет структурную биологию, функциональные исследования и моделирование динамики, предоставляя комплексный взгляд на работу человеческого рецептора сладкого вкуса. В совокупности эти результаты открывают перспективы для применения знаний в фармакологии, пищевой промышленности и медицине. В будущем понимание структуры и функций этого рецептора может помочь в разработке новых терапевтических подходов к коррекции вкусовых предпочтений, а также в лечении заболеваний, связанных с нарушением метаболизма сахаров. Таким образом, детальное структурное и функциональное изучение человеческого рецептора сладкого вкуса не только углубляет фундаментальные знания о сенсорных системах человека, но и создает инновационную базу для практических приложений в самых разных сферах науки и техники.
