Соматический мозаицизм — это явление, при котором в организме человека появляются клетки с различными генетическими вариантами, возникающими после зачатия. Эти вариации, или соматические мутации, не передаются по наследству, но могут оказывать значительное влияние на функции тканей и органов. С развитием высокоточных технологий секвенирования стало возможным изучать эти процессы с беспрецедентной глубиной, что открыло новые перспективы для медицины и биологии человека. С возникновением программы Somatic Mosaicism across Human Tissues Network (SMaHT) получен качественный рывок в исследовании соматических мутаций. Консорциум объединяет ведущих учёных и технологии, направленные на комплексное картографирование соматического мозаицизма в 19 различных тканях от более чем 150 здоровых доноров.
Главная цель — создание обширного справочника соматических мутаций и выявление закономерностей их распределения и влияния на здоровье. Ранее понимание соматического мозаицизма оставалось фрагментарным, в основном благодаря тому, что соматические мутации встречаются лишь в небольшой части клеток и оказываются трудноуловимыми при обычном генетическом анализе. Однако накопленный опыт, в частности из исследований опухолей, продемонстрировал, что накопление подобных мутаций сопровождает многие патологические процессы. Тем не менее, у исследований опухолей есть ограничение: мутационные процессы там зачастую усилены и искажены из-за нестабильности генома, что затрудняет понимание механизма мутаций в нормальных тканях. SMaHT Network предлагает уникальный подход, объединяя высокопроизводительное глубокое секвенирование, технологии одиночных клеток и длинных чтений, а также методы сверхточного обнаружения вариаций.
Этот комплексный метод позволяет не только более точно выявлять мутации, но и прослеживать их происхождение, время возникновения и распространение по тканям. В процессе эмбрионального развития клеток накапливаются постзиготические мутации, происходящие из-за ошибок в репликации ДНК, неправильного восстановления повреждений, либо под воздействием внешних мутагенов, таких как ультрафиолетовое излучение, химикаты и вирусные инфекции. В организм попадают мутации, которые в дальнейшем могут повлиять на функции клетки, её способность выживать и делиться. Такие процессы создают клоны клеток с уникальным генетическим профилем и формируют своеобразный генетический ландшафт тканей. Уникальное значение имеет разнообразие типологий соматических мутаций.
Наиболее многочисленными являются однонуклеотидные варианты или SNV, за ними следуют небольшие вставки и делеции. Более крупные структурные варианты, такие как перестройки хромосом, дупликации или механизмы хромотриптиза, встречаются реже, но зачастую имеют более значительные последствия для работы клеток и тканей. Геномные исследования выявили так называемые мутационные подписи — характерные паттерны мутаций, связанные с конкретными причинами или процессами. Так, одни ткани накапливают изменения вследствие внутренних процессов старения, другие — из-за воздействия солнечного света, курения или инфекций. Эти подписи дают возможность понять, как экзогенные и эндогенные факторы влияют на геном человека на протяжении жизни.
Скорость накопления мутаций во многом зависит от типа ткани и возраста. Так, первые деления клетки зиготы сопровождаются высоким уровнем ошибок, которые затем снижаются при дальнейшем развитии. В постнатальном периоде скорость варьируется от нескольких десятков мутаций в год в активно делящихся тканях, таких как кишечник, до гораздо меньших показателей в покоящихся клетках мозга и сердечной мышцы. Также было обнаружено, что клетки половой линии имеют наименьшую частоту соматических мутаций, что соответствует необходимости сохранения стабильности генома для передачи в потомство. Несмотря на то что большая часть соматических мутаций не оказывает заметного влияния, существует доля мутаций-драйверов, которые могут стимулировать рост и распространение клеточных клонов.
Этот механизм лежит в основе развития некоторых опухолей, но также встречается и в нормальных тканях организма, где клониальные популяции могут составлять значительную часть клеток без открытия опухолевого процесса. Примером могут служить клонические мутации в эпителии эндометрия и кишечника, которые с возрастом накапливаются и приводят к изменению клеточного состава и функционирования тканей. Интересно, что в разных органах мутации драйверов проявляют различные фенотипические эффекты — некоторые способствуют росту, другие ограничиваются в распространении и даже могут предотвращать развитие более агрессивных состояний. Проекты SMaHT включают разработку инновационных инструментов и технологий, способствующих более точному выявлению редких мутаций. Применение методов дуплексного секвенирования сводит к минимуму ошибки библиотечной подготовки и отличает истинные соматические вариации от артефактов.
Использование одиночноклеточного секвенирования позволяет изучать геномные изменения на уровне отдельных клеток, что важно для картирования клеточных линий и реконструкции эмбриональных процессов. Длинные чтения геномных последовательностей открывают новые горизонты для обнаружения структурных вариаций в сложных и повторах насыщенных участках генома, ранее недоступных для анализа. Также развивается технология пространственного секвенирования, позволяющая сохранять информацию о локализации клеток и мутаций в пределах ткани, обеспечивая понимание клональной архитектуры тканей и органов. Систематический сбор тканей различных типов и забор материалов у разнообразных доноров с учётом возрастных, генетических и этнических факторов позволяет создавать репрезентативный и всесторонний каталог соматических мутаций. Кроме того, банк данных SMaHT предусматривает обширный сбор сопутствующих медицинских, биологических и демографических данных, что позволит проводить анализ взаимосвязей между мутациями, образом жизни, заболеваниями и окружающей средой.
Данные и результаты работы SMaHT Network будут открыты для исследователей всего мира через удобные онлайн-платформы. Это создаёт уникальную возможность для объединения усилий международного научного сообщества и осуществления междисциплинарных исследований, направленных на разработку новых методов диагностики, раннего выявления заболеваний и разработки эффективных терапевтических стратегий. Современное понимание соматического мозаицизма выходит далеко за рамки простого фикса клеточных изменений. Оно затрагивает вопрос о том, как генетическое разнообразие клеток внутри организма формирует его биологическую устойчивость, эволюцию и восприимчивость к заболеваниям. Изучение этих процессов может позволить выявить типы мутаций, которые служат причиной воспалительных заболеваний, неврологических расстройств, возрастных изменений и раковых преобразований.
Соматический мозаицизм в нервной системе, например, может объяснить феномены нейродегенерации и когнитивного снижения. Клоны клеток с определёнными мутациями могут накапливаться с возрастом, вызывая функциональные нарушения. Аналогично, в иммунной системе мутационные процессы формируют особые моноклональные популяции, оказывающие влияние на развитие аутоиммунных заболеваний и онкологии крови. Эксперименты, проводимые в рамках SMaHT, помогают не только понять текущие взаимосвязи, но и восстанавливать хронологию появления мутаций, что даёт бесценную информацию о внутригаметическом развитии и ранних этапах эмбриогенеза. Такая реконструкция эмбриональных линий даёт ответы на вопросы асимметрии клеточного вклада в организм и выявляет скрытые этапы, критичные для правильного формирования тканей и органов.
Кроме того, изучение мутаций в репродуктивных клетках позволяет лучше понять механизм наследования генетических заболеваний и риски возникновения новых мутаций. Это открывает перспективы для разработки генетического консультирования и мониторинга состояния здоровья на индивидуальном уровне. Направления дальнейших исследований сосредоточены на улучшении точности техник обнаружения мутаций, расширении профиля анализируемых тканей, и интеграции данных различных «омик» технологий, таких как эпигеномика, транскриптомика и протеомика. Междисциплинарный подход позволит не только детально описывать генетические изменения, но и понимать их воздействие на клеточную функцию, взаимодействие с окружающей средой и потенциальное клиническое значение. Перед учёными стоит задача создания технологических и аналитических платформ с возможностью масштабирования, чтобы обработать огромное количество данных и сделать их максимально доступными и понятными для медицинской и исследовательской общественности.
