Каждый день клетки нашего организма сталкиваются с множеством угроз, которые могут повредить их генетический материал — ДНК. Ультрафиолетовое излучение солнечных лучей, химические вещества, облучение и даже внутренние сбои наносят удар по коду жизни, содержащемуся в ДНК. От того, как быстро и эффективно клетка распознает повреждение, зависит ее судьба и здоровье организма в целом. Если повреждение не будет своевременно обнаружено и исправлено, это может привести к неконтролируемой гибели клетки или мутациям, которые впоследствии перерастут в онкологические заболевания. Именно поэтому природе потребовалась сверхбыстрая и точная система экстренного оповещения клеток о повреждениях.
До недавнего времени считалось, что мониторинг повреждений в ДНК осуществляют белки, которые непосредственно взаимодействуют с самим генетическим материалом. Эти белки словно «ползут» по длинным нитям ДНК в поисках изъянов, на которых они могут «застрять», давая сигнал о наличии проблемы. Однако такой механизм был бы слишком медленным для быстрого реагирования, учитывая огромные размеры генома и то, что процесс чтения ДНК активен лишь на определенной фазе клеточного цикла. Отсюда возникла загадка: как клетка принимает решение о своей судьбе в течение получаса после повреждения, а не через сутки или двое, что характерно для прямых механизмов восстановления ДНК? Ответом стала РНК — молекула, близкая родственница ДНК, которая давно была известна как посредник в передаче генетической информации и регуляции. Новые исследования доказали, что именно повреждённые молекулы РНК вызывают у клетки чувство тревоги.
При повреждении ДНК меняется и РНК, получаемая с неё информация часто приобретает ошибки, что приводит к сбоям в работе рибосом — клеточных «фабрик» по производству белков. Рибосомы, сталкиваясь с повреждённой РНК или с препятствиями, замедляют работу и даже сталкиваются друг с другом, что запускает сигнальный каскад тревоги внутри клетки. Ключевую роль в этом процессе играет белок ZAK. Исследователи из Университета Копенгагена под руководством Анны Констанции Винд обнаружили, что у мышей с нормальным белком ZAK клетки являли бы очень быструю реакцию на повреждения, выражающуюся в воспалении и запуске программируемой клеточной смерти — апоптоза. У мышей, у которых белок ZAK отсутствовал, реакция сильно задерживалась.
Это доказывало, что ZAK — это своеобразный дозиметр, считывающий количество столкновений рибосом и запускающий оборонительные реакции, если ситуация выходит из-под контроля. Чем больше рибосом сталкивается, тем сильнее сигнал тревоги и тем выше вероятность, что клетка выберет апоптоз во имя целостности всего организма. Рибосомальные столкновения и механизм, который ученые назвали риботоксическим стрессовым ответом (RSR), являются превосходной системой раннего оповещения, ведь РНК в клетке не только присутствует постоянно, но и ее производство и рибосомальная работа происходят почти без остановки. Таким образом, даже самые мелкие ошибки в РНК сразу отражаются на работе рибосом, которые при замедлении становятся индикатором опасности. Этот механизм действует как «громкоговоритель», быстро распространяющий сигнал бедствия по клетке, позволяя ей принять решение о своей судьбе.
Кроме традиционных повреждений, возникающих от факторов окружающей среды, риботоксический стрессовый ответ активируется также при различных внутренних угрозах: при нехватке питательных веществ, поражении токсинами, например, растительного происхождения, или во время вирусной атаки. Клетка таким образом напрямую контролирует качество и количество производимых белков, предотвращая накопление поврежденных или потенциально опасных молекул. РНК, как своеобразная система экстренного реагирования, представляет собой замечательный пример того, как эволюция создала многоуровневую и интегрированную сеть контроля, способную учитывать косвенные признаки повреждений для сохранения жизни. Вместо того чтобы «читать» огромный геном напрямую и медленно реагировать на ошибки, клетка прислушивается к «напряжению» в собственной производственной линии — рибосомам, вынужденным преодолевать препятствия и сталкиваться друг с другом. Открытие роли РНК в сигнализации о повреждении меняет наше представление о клеточной биологии и указывает на новые направления для медицины.
Понимание молекулярных сигналов, запускаемых рибосомальными столкновениями и белком ZAK, может помочь в разработке препаратов, способных усилить или ослабить клеточный стрессовый ответ. Это даст возможность контролировать процесс апоптоза и воспаления при различных заболеваниях, включая инфекции, аутоиммунные патологии и даже онкологические заболевания. Кроме того, роль РНК в таких процессах демонстрирует, насколько многофункциональной и жизненно важной молекулой она является. Еще недавно РНК рассматривалась лишь как посредник между ДНК и белком, теперь же становится понятно, что она сама служит первичным индикатором состояния клетки и активным участником принятия решений на молекулярном уровне. Таким образом, РНК — это не просто транзитный материал в передачи генетической информации, а настоящая система экстренного оповещения клетки.
