Исследование побочных эффектов всех одобренных FDA препаратов: прорыв EvE Bio в фармакологии

Технология блокчейн Юридические новости

Понимание полного спектра воздействия лекарств на организм человека является одной из наиболее важных задач современной фармакологии. Несмотря на большое количество одобренных FDA препаратов на рынке, их полный профиль взаимодействия с биологическими мишенями зачастую остается лишь частично изученным. Большинство фармацевтических компаний в процессе разработки сосредоточены на одном — достижении терапевтического эффекта, то есть доказательстве эффективности препарата в борьбе с конкретным заболеванием. Все остальное, включая так называемые офф-таргетные эффекты — взаимодействия с неожиданными рецепторами или генами, которые изначально не были целями лечения, — изучается в меньшей степени. И именно здесь на сцену выходит EvE Bio, некоммерческая организация, направленная на всестороннюю и открытую картографию всех побочных и дополнительных воздействий более 1 600 FDA-одобренных лекарств на человеческие клеточные рецепторы.

EvE Bio позиционирует себя как Focused Research Organization, организацию с четко определённой миссией — создать доступную публичную базу данных, описывающую, какие именно рецепторы взаимодействуют с известными лекарственными препаратами вне зависимости от их основной цели. Созданные ими наборы данных под лицензией Creative Commons Non-Commercial позволяют исследователям по всему миру получить достоверную и стандартизированную информацию, необходимую для различных биомедицинских и биоинформатических задач. Одним из ключевых преимуществ работы EvE Bio является возможность помочь в пересмотре и расширении областей применения уже аппробированных препаратов. Многие лекарства начинали свой путь с конкретной биологической цели, но на практике нередко оказываются полезными для лечения иных заболеваний. Эту практику называют репурпозингом (drug repurposing), и она имеет большой экономический и клинический потенциал.

Например, соблюдение норм клинических испытаний при повторном использовании препарата значительно сокращается благодаря уже имеющимся данным о его безопасности и токсичности. Тем не менее, данный процесс зачастую напоминает «слепой поиск» — исследования ограничены случайными наблюдениями или отдельными публикациями. EvE Bio предлагает основу для системной, научно обоснованной идентификации таких возможностей. Кроме того, база данных EvE Bio служит ценным источником для оценки и валидации моделей машинного обучения, применяемых в разработке лекарств. До сих пор специалисты сталкиваются с проблемой нехватки качественных, стандартизированных и полных данных о взаимодействиях лекарственных молекул с биологическими мишенями.

Существующие публичные источники часто содержат нерепрезентативные, неполные или смещённые данные, что ставит под вопрос надежность моделей. EvE Bio предоставляет большой, унифицированный и прозрачный набор результатов, что значительно улучшает возможности для обучения, тестирования и совершенствования алгоритмов предсказания эффективности и безопасности новых молекул. Интересным аспектом, хоть и менее очевидным в краткосрочной перспективе, становится поддержка исследований в области полифармакологии. Эта дисциплина направлена на создание лекарств, способных одновременно взаимодействовать с множеством рецепторов или биологических мишеней, чтобы повысить эффективность лечения и снизить риски побочных явлений, связанных с множественной медикацией (полифармацией). Хотя EvE Bio напрямую не занимается синтезом таких препаратов, их данные создают основу для понимания мультицелевого взаимодействия существующих лекарств, что может способствовать возникновению новых стратегий в дизайне многоцелевых молекул.

При построении базы данных EvE Bio придерживается очень тщательного и научно обоснованного подхода. Из примерно 13 000 FDA-одобренных лекарств исследование ограничивается более релевантной группой — около 1 600 малых молекул, исключая такие категории как топические препараты, ингалянты, радиоизотопы и другие вещества с низкой системной активностью. Параллельно исследуются определённые классы рецепторов, которые играют ключевую роль в фармакодинамике, в частности — семейства G-белок-связанных рецепторов (GPCR) и ядерных рецепторов (NR). Эти группы рецепторов являются природными «мишенями» для большинства лекарств, поскольку участвуют во множестве физиологических процессов, от воспроизведения нервных сигналов до регуляции гормонального баланса. Методы, использованные для оценки взаимодействия препараты и рецепторов, построены на современном технологическом уровне.

Для ядерных рецепторов применяются TR-FRET базированные ко-факторные рекрутментные анализы, где с помощью флуоресцентного резонансного переноса измеряется связывание лекарства с рецептором через взаимодействие с ко-фактором. Для GPCR используется так называемый Tango-бета-аррестин-рекрутментный анализ, который с помощью генетически модифицированных клеток и биохимических индикаторов фиксирует активацию рецептора. Дополнительно, параллельно проводится оценка жизнеспособности клеток с помощью теста CellTiter-Glo, основанного на измерении уровня ATP, как показателя метаболической активности, чтобы исключить ложноположительные или ложоотрицательные результаты, связанные с токсичностью препаратов. EvE Bio применяет комплексный подход к обработке и анализу данных, классифицируя каждое взаимодействие на категории от отсутствия эффекта до четко измеренного (с дозозависимой кинетикой) активационного или ингибирующего эффекта. Таким образом создается надежная, воспроизводимая и практическая карта взаимоотношений «препарат-рецептор», охватывающая несколько сотен рецепторов и более тысячи лекарственных средств.

Интересно отметить, что несмотря на существующие технологические возможности, никто не делал подобных масштабных профилирований ранее. Главной причиной называется экономическая целесообразность в условиях фармацевтической индустрии. Большинство компаний сосредоточены на узких задачах и конкретных исследованиях собственных премий, масштабные универсальные картографирования их не интересуют из-за отсутствия прямой коммерческой выгоды. EvE Bio, как некоммерческая организация, освобождена от этих ограничений и способна обеспечить общественности уникальный ресурс. В то же время, крупные фармацевтические компании, вроде Novartis, постепенно начинают открывать свои внутренние базы данных по подобным взаимодействиям.

Но их наборы данных чаще ориентированы на узкие группы рецепторов, связанных с безопасностью, и зачастую остаются закрытыми или ограниченными. EvE Bio же планирует покрывать более широкий спектр, включая все доступные ядерные рецепторы и значительную часть GPCR, а в будущем — вероятно и другие классы, например, киназы. Планы EvE Bio включают расширение профилирования не только по рецепторам, но и по химическим соединениям. Организация рассматривает введение в исследования препаратов, которые не получили одобрения или провалились в поздних фазах клинических исследований, а также изучение метаболитов одобренных лекарств — так называемых вторичных метаболитов, которые могут обладать иной активностью и ответственны за некоторые эффекты или токсичность. За счет таких усилий, EvE Bio становится важным игроком в сфере биомедицинских исследований, прокладывая путь к более безопасным, эффективным и инновационным лекарственным средствам.

Их работа способствует ускорению открытия новых показаний для уже существующих препаратов, облегчает работу дата-сайентистов и биоинформатиков, а также подготавливает почву для будущих разработок мультицелеустремленных лекарств и изучения сложных взаимодействий в организмe. В мире, где количество известных молекул и взаимодействий растет экспоненциально, системная и открытая база данных, такая как у EvE Bio, играет критическую роль в повышении эффективности всей цепочки разработки лекарств. Благодаря передовым методам, прозрачности и готовности к сотрудничеству, организация способствует решению давно назревших проблем фармакологии и открывает новые горизонты для исследований и клинической практики.