Атеросклероз остается одной из ведущих причин смертности по всему миру, будучи основным фактором, вызывающим различные сердечно-сосудистые заболевания. Несмотря на значительный прогресс в выявлении и лечении традиционных факторов риска, таких как высокий уровень холестерина, гипертензия и сахарный диабет, ранняя диагностика и профилактика заболевания остаются сложной задачей. В последние годы внимание ученых привлекает влияние микробиоты и их метаболитов на развитие сердечно-сосудистых патологий. Одним из таких метаболитов, являющихся посредниками между микробным сообществом и организменными механизмами, выступает имидазолпропионат (ImP). Последние исследования демонстрируют, что это соединение не только связано с наличием атеросклеротических поражений, но и может становиться самостоятельным драйвером болезни, а также перспективной мишенью для терапии.
Имидазолпропионат синтезируется определенными штаммами микробов в кишечнике из аминокислоты гистидина. Уровень этого метаболита в плазме крови коррелирует с изменениями микробиоты, пищевыми привычками и общей метаболической активностью организма. Особенно важно, что повышенный уровень ImP выявляется у пациентов с хроническими метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе при атеросклерозе на ранних стадиях, что подтверждают исследования на человеческих когортах и на моделях грызунов. Эксперименты на мышах с генетической предрасположенностью к атеросклерозу показали, что даже без изменения уровня липидов в крови, введение имидазолпропионата способно вызвать развитие атеросклеротических бляшек. Это противоречит классическому взгляду, где повышение холестерина служит единственным маркером и причиной патологии.
Изучение молекулярных механизмов воздействия ImP выявило, что он активирует воспалительный ответ и иммунные клетки через специфический рецептор - имидазолиновый рецептор типа 1 (I1R, также известный как нишарин). Сигнализация через этот рецептор запускает каскад клеточных реакций, включая активацию пути mTOR, что приводит к выраженному воспалению и стимуляции атерогенных процессов. Блокада ImP-I1R оси с помощью антагонистов рецептора или генетического удаления I1R в миелоидных клетках у мышей значительно снижала развитие атеросклероза, вызываемого как высоким уровнем ImP, так и высокожировой диетой. Это являет собой доказательство прямого патогенного влияния данного метаболита и открывает новые возможности для таргетированной терапии, направленной на снижение воспаления без изменения уровня холестерина. В клинических исследованиях имидaзолпропионат получил подтверждение своей роли как биомаркера раннего и активного атеросклероза.
Анализы крови асимптоматических пациентов выявили, что ImP повышен у тех, кто демонстрирует признаки под-клинического поражения сосудов по данным УЗИ и КТ. Этот метаболит коррелирует с другими показателями риска и воспаления, такими как индекс массы тела, уровень С-реактивного белка и показатели глюкозы в крови. Интересно, что связь была выявлена даже после корректировки на традиционные факторы риска, что подтверждает независимую роль ImP. Кроме того, исследования выявили связь между пищевыми привычками и уровнем ImP. Так, средиземноморская диета, известная своими полезными свойствами для сердечно-сосудистой системы, оказалась обратнопропорциональна уровню данного метаболита в крови.
Это подчеркивает важность диетических вмешательств для модуляции микробиоты и снижения продукции вредных метаболитов. На клеточном уровне ImP влияет прежде всего на макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки сосудов. В макрофагах наблюдается активация провоспалительных программ, повышение продукции цитокинов, способствующих размножению и миграции иммунных клеток к месту поражения. Фибробласты также реагируют усилением воспалительных и иммунных ответов, а эндотелиальные клетки — нарушением функции и активацией факторов, связанных с ангиогенезом и ремоделированием сосудистого русла. Все эти процессы создают комплекс условий, способствующих прогрессированию атеросклеротического поражения.
Помимо роли биомаркера, ингибирование активности ImP посредством антагонистов I1R демонстрирует значительные перспективы как терапевтический подход. Исследования показали, что введение специфических блокаторов предотвращает не только возникновение воспаления, но и прогрессирование бляшек, снижая площадь поражений и уменьшая тяжесть осложнений, таких как формирование некротических ядер и апоптоз клеток в бляшках. Такие наблюдения имеют особое значение, учитывая, что современные методы лечения атеросклероза в основном нацелены на снижение уровня липидов и общую противовоспалительную терапию. Однако, несмотря на эффективность этих методов, проблема остаточного риска остается, и многие пациенты продолжают испытывать сердечно-сосудистые события. Новая стратегия, основанная на воздействии на ImP-I1R ось, может стать важным дополнением к существующей терапии, особенно для пациентов, у которых традиционные методы являются недостаточно эффективными.
Перспективы дальнейших исследований включают более детальное изучение микробного происхождения имидазолпропионата, выявление конкретных штаммов бактерий, ответственных за его продукцию, а также разработку методов изменения состава микробиоты с целью снижения уровня ImP. Важно также оценить возможные системные эффекты метаболита на другие органы и системы, помимо сердечно-сосудистой, чтобы создать комплексный профиль его влияния на здоровье. Влияние микробиоты на сердечно-сосудистую систему становится все более признанным фактором в патогенезе различных заболеваний. Имидазолпропионат выступает ярким примером того, как микробные метаболиты способны оказывать прямое воздействие на организм хозяина, стимулируя патологические процессы. Эта область исследований обещает новые диагностические инструменты и терапевтические подходы, что особенно актуально в условиях роста заболеваемости атеросклерозом и его осложнениями.
Подводя итог, можно утверждать, что имидазолпропионат играет ключевую роль в развитии атеросклероза, выступая как биомаркер раннего заболевания и как эффективная мишень для терапии. Механизмы его действия связаны с активацией воспалительных путей через рецептор I1R и последующую стимуляцию иммунного ответа, приводящего к повреждению сосудистых стенок и образованию атеросклеротических бляшек. Понимание этой связи открывает новые горизонты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, подчеркивая важность изучения микробиоты и её метаболитов для современной медицины.
