В последние десятилетия генетические исследования совершили революцию в понимании человеческого организма. Проекты, такие как Международный проект генома человека, 1000 Genomes Project и Human Pangenome Project, позволили составить подробные карты наследуемых генетических вариаций среди людей. Однако мир гена ещё глубже и сложнее — клетками каждого человека управляют не только наследуемые гены, но и соматические мутации, локальные изменения ДНК, возникающие в отдельных тканях и клетках после зачатия. Они создают уникальный генетический узор, известный как соматическая мозаичность, который влияет на здоровье, развитие и возрастные процессы человека. Раскрыть тайны этого феномена и систематизировать данные о нем призвана международная сеть Somatic Mosaicism across Human Tissues Network (SMaHT).
Соматическая мозаичность — это состояние, при котором разные клетки одного организма отличаются по своему генетическому составу. Такие отличия возникают из-за мутаций, появляющихся после образования зиготы, то есть в процессе развития и жизни человека. Подобные мутации могут возникать в результате ошибок при делении клеток, воздействия окружающей среды, таких как ультрафиолетовое излучение, химические вещества или естественного старения. Каждая мутация находится лишь в определённой группе клеток, что и формирует мозаичный характер тканей. SMaHT — крупномасштабный проект, инициированный Национальным институтом здоровья США (NIH), с целью создать подробный и разнообразный каталог соматических мутаций, присутствующих в разных тканях здоровых людей.
Проект включает анализ 19 видов тканей от 150 доноров без признаков заболеваний, охватывая все три эмбриональных зародышевых слоя и гаметы, что позволяет изучить разнообразие мутаций с момента эмбрионального развития до старения. Сети SMaHT принадлежит уникальная структура: взаимодействует пять центров по изучению генома, 14 проектов разработки новых технологий и инструментов, центр по координатам и сбору данных, центр анализа и центр по забору тканей. Основная задача сети — выявить частоту, тип и картину соматических мутаций в различных тканях и условиях. Это крайне трудно, поскольку мутации действуют только в небольшой части клеток, а многие типы повреждений ДНК сложно обнаружить современными методами из-за их низкой частоты или технологических ограничений. Для решения этих вызовов в проекте применяются передовые методы геномного анализа, включая глубокое последовательное секвенирование всего генома с покрытием более 300×, длиннофрагментное секвенирование с использованием технологий PacBio и Oxford Nanopore, а также эксперименты с секвенированием на уровне одной клетки.
Длинные риды (long-read sequencing) позволяют обнаруживать сложные или структурные вариации, такие как вставки, делеции, перемещения мобильных элементов, которые часто пропускаются при стандартном секвенировании. Кроме того, применяются технологии Duplex Sequencing, которые значительно снижают ошибочную интерпретацию данных, распознавая мутации с очень низкой частотой в популяции. Одновременно с ДНК-секвенированием проводится РНК-секвенирование, позволяющее оценить влияние мутаций на экспрессию генов и их функциональные последствия. Разнообразие мутаций включает однонуклеотидные вариации, инделы — небольшие вставки и удаления, а также крупные структурные перестройки хромосом, включая хромотрипсис и хромоплексию. Каждому типу мутаций соответствуют специфические факторы и механизмы, обусловленные внутренними процессами, такими как репликация ДНК, повреждения, вызванные свободными радикалами, и внешним воздействием — ультрафиолетом, курением и заболеванием.
Исследования, проведённые в рамках проектов SMaHT и похожих инициатив, показали, что скорость накопления somatic SNV (точечных мутаций) зависит от стадии жизни и типа ткани. Так, в первые клеточные деления после оплодотворения с высокой интенсивностью формируются мутации — около трёх в каждом делении. Во время развития плода частота снижается примерно до одного изменения за деление, а после рождения скорость вновь падает в 5–10 раз в зависимости от ткани. Наиболее активно мутации накапливаются в тканях с высокой регенерацией, например, в эпителии кишечника, где годовой темп достигает 44 SNV, в то время как в нейронах — относительно низкий и составляет 16–20 SNV в год. Важной особенностью somatic mutations является тот факт, что большинство из них не приводят к значимым изменениям в работе клеток и считаются нейтральными.
Тем не менее, часть мутаций действует как драйверы — они обеспечивают клеткам преимущество в росте и выживании, вызывая клониальные экспансии. Это играет фундаментальную роль в онкогенезе, а также выявлено в развитии множества других заболеваний, таких как нейродегенеративные, воспалительные процессы и некоторые патологии сердечно-сосудистой системы. В то же время обнаружение и интерпретация соматических мутаций сталкивается с множеством сложностей. Из-за низкой частоты и разной распространённости мутаций в тканях традиционные методы секвенирования не всегда позволяют выявить их с высокой точностью. Кроме того, огромное количество геномных регионов с повторяющимися элементами и сложной структурой генома ограничивает возможности анализа.
Для решения этих задач SMaHT разрабатывает и использует инновационные вычислительные алгоритмы и машинное обучение, которые увеличивают достоверность распознавания реальных вариантов. Проект не ограничивается техническими аспектами, но также фокусируется на сборе обширных данных о донорах — информация о возрасте, поле, расовой и этнической принадлежности, истории заболеваний и образе жизни помогает понять, как эти факторы влияют на формирование соматической мозаичности. Таким образом, создаётся масштабный, стандартизированный и разнообразный биобанк, который послужит бесценным ресурсом для исследовательского сообщества. Значимость работы SMaHT выходит далеко за пределы фундаментальной науки. Понимание соматической мозаичности имеет прямое отношение к диагностике и лечению многочисленных заболеваний.
Например, клонально расширенные клетки с соматическими мутациями обнаруживаются при так называемой клональной гематопоэзной способности (CHIP), которая ассоциирована с повышенным риском кровеносных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний. Также соматические мутации влияют на патогенез таких трудноизлечимых болезней, как эпилепсия, нейродегенеративные расстройства, врождённые аномалии и некоторые формы аутизма. Кроме того, применение соматических мутаций в качестве «внутренних баркодов» позволяет реконструировать развитие организма и траекторию делений клеток, что открывает новые горизонты в изучении эмбриогенеза и возрастных изменений. Такие данные также помогают понять механизмы возникновения мутаций, их накопления и удаление в ходе клеточного цикла и взаимодействия с окружающей средой. Уникальность подхода SMaHT заключается в комплексном охвате различных тканей от одних и тех же доноров и применением множества экспериментальных платформ, что даёт возможность выявлять кросс-тканевые закономерности и межиндивидуальные вариации.
Это создаёт базу для будущих сравнительных исследований между здоровыми и больными тканями, позволяя определить «нормальный» уровень соматической мозаичности, что крайне важно для клинической интерпретации данных. SMaHT также активно сотрудничает с другими крупными международными консорциумами: Human Pangenome Reference Consortium, PsychENCODE, Human Tumor Analysis Network и другими. Эти партнерства ускорят обмен знаниями, интеграцию данных и развитие новых методологических стандартов. В перспективе результаты проекта позволят существенно продвинуться в персонализированной медицине, улучшая диагностику генетических заболеваний, прогнозирование риска развития онкологических и возрастных патологий, а также способствовать разработке таргетных терапий с учётом тканевой специфики соматических мутаций. Таким образом, Somatic Mosaicism across Human Tissues Network является одним из наиболее амбициозных и значимых проектов современного биомедицинского исследования, призванным создать максимально полное и точное представление о наследственных и приобретённых генетических изменениях на клеточном уровне.
Его открытия откроют новые грани биологии человека, позволят понять фундаментальные механизмы здоровья и болезни и станут опорной точкой для грандиозных достижений в медицине будущего.
