Атеросклероз — хроническое прогрессирующее заболевание артерий, являющееся основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний и смертности во всём мире. Несмотря на успехи в терапии, традиционные маркёры риска и методы лечения не всегда дают удовлетворительные результаты, особенно в выявлении и коррекции ранних стадий заболевания. В этом контексте поиск новых факторов, влияющих на прогрессию атеросклероза, и разработка инновационных стратегий лечения приобретают особую актуальность. Одной из перспективных тем последних исследований стала роль микробиоты кишечника и её метаболитов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, имидазол пропионат (ImP) — продукт метаболизма микробиоты, демонстрирует тесную связь с атеросклерозом и может служить новой терапевтической мишенью.
ImP вырабатывается некоторыми штаммами кишечных бактерий в результате переработки аминокислоты гистидина. Уровень этого метаболита повышается в плазме крови и ассоциируется с развитием метаболических нарушений, включая инсулинорезистентность и диабет, что само по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Новые исследования продемонстрировали, что ImP способствует развитию атеросклероза даже при отсутствии изменений традиционного липидного профиля, выявляя альтернативный путь патогенеза, не связанный напрямую с холестерином. Эксперименты на мышах с генетической предрасположенностью к атеросклерозу показали, что введение ImP приводит к увеличению атеросклеротических бляшек в сосудах, сопровождаясь развитием воспаления и активацией иммунных клеток. Этот процесс не сопровождается изменениями в уровне общего холестерина или глюкозы крови, что подтверждает независимость патогенеза от классических метаболических факторов.
Молекулярный механизм действия ImP связан с рецептором имидозилин-1 (I1R или нисхарин), который экспрессируется на миелоидных клетках иммунной системы. Взаимодействие ImP с I1R запускает активацию сигнальных путей, включая путь mTOR, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и мобилизации иммунных клеток. Блокирование этого рецептора или его удаление из миелоидных клеток предотвращает развитие атеросклероза у животных, даже при высокой концентрации ImP, указывая на критическую роль ImP-I1R оси в патогенезе заболевания. Клинические исследования с участием нескольких больших когорт людей без симптомов атеросклероза выявили, что повышенный уровень ImP в плазме ассоциируется с более широким распространением субклинического атеросклероза и активным сосудистым воспалением, подтверждая данные экспериментов на животных. Данные сохраняются с учётом традиционных факторов риска, таких как возраст, пол, уровни холестерина и маркёры воспаления, что говорит о независимости эффекта ImP.
Интересно, что ImP коррелирует с определёнными пищевыми привычками и составом микробиоты кишечника, что открывает пространство для вмешательств на уровне диеты и микробиомной терапии для снижения риска атеросклероза. Использование специфических антагонистов I1R демонстрирует потенциал нового класса лекарств, способных снизить воспаление и инфильтрацию иммунных клеток в сосудистую стенку, что приводит к замедлению прогрессии атеросклеротических бляшек. Такой подход может дополнить существующие липидо- и противовоспалительные терапии, а также помочь пациентам с остаточным риском сердечно-сосудистых событий, неадекватно контролируемых традиционными методами. Важным аспектом является возможность использования уровня ImP в плазме как биомаркёра для ранней диагностики активного атеросклероза и персонализации терапии. Это позволит выявлять группы пациентов, у которых есть повышенный риск сосудистых событий, несмотря на нормальный уровень холестерина, и своевременно назначать специфическое лечение, направленное на блокирование ImP-I1R сигнального пути.
Несмотря на обещающие результаты, остаётся ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. В частности, необходимо выяснить, какие конкретно бактериальные штаммы синтезируют ImP и как регулировать их численность или активность в кишечнике. Также важна оценка долгосрочного влияния ингибиторов I1R на другие физиологические функции, учитывая широкое распространение этого рецептора в организме. Новые исследования могут сосредоточиться на разработке более селективных и безопасных препаратов, способных эффективно влиять на ImP-I1R ось. Кроме того, изучение взаимодействия ImP с другими метаболитами микробиоты и их совместного влияния на сердечно-сосудистую систему открывает путь к комплексному пониманию роли микробиома в здоровье сосудов.
В целом, открытие роли имидазол пропионата как драйвера и терапевтической мишени в атеросклерозе знаменует собой значительный шаг вперёд в понимании патогенеза этого сложно устроенного заболевания. Этот метаболит связывает микробиоту с иммунными механизмами сосудистого воспаления, предоставляя новые возможности для диагностики, профилактики и терапии, которые могут улучшить прогноз пациентов и снизить бремя сердечно-сосудистых болезней во всем мире.
